Połączenie genów powodujących rodzinne stwardnienie zanikowe boczne z chromosomem 21 i dowody na heterogeniczność w locie genetycznym czesc 4

Analiza wyników punktowych dla wielu punktów ujawniła znaczące prawdopodobieństwo niejednorodności (P <0,0001), odrzucając w ten sposób hipotezę zerową homogeniczności i definiując co najmniej dwie podgrupy genetyczne rodzin. Najlepsze oszacowanie proporcji rodzin z powiązaniem z chromosomem 21 wynosiło 0,55 (przedział ufności 95%, od 0,20 do 0,93). To odkrycie wyraźnie pokazuje heterogeniczność genetyczną w rodzinnym stwardnieniu zanikowym bocznym. Nie było stałych różnic w fenotypie między rodzinami z powiązaniami a tymi bez niego. Badanie wyniku lod dla rodzin, w których gen dla rodzinnego stwardnienia zanikowego bocznego był najprawdopodobniej związany z chromosomem 21, dało optymalną ocenę położenia genu. Szanse były około 54 do 1, że lokalizacja genu była telomeryczna do APP, a 2884 do 1, że był telomeryczny do D21S1 / S11. To zawęziło swoją najbardziej prawdopodobną lokalizację do regionu o wielkości około 10 cM, zawierającego locus dla D21S58.
Dyskusja
Przez ostatnie siedem lat zorganizowano szeroki międzynarodowy wysiłek w celu zidentyfikowania wystarczającej liczby rodzin z rodzinną stwardnieniem zanikowym bocznym, tak aby możliwa była analiza powiązań, ponieważ potencjalnie informacyjne rodowody są bardzo trudne do znalezienia. Nawet w dużych rodowodach niewielu dotkniętych chorobą członków jest dostępnych do testów, 12 głównie dlatego, że zaburzenie występuje późno w życiu, a pacjenci mają średnie przeżycie tylko trzy lata. Nasze wyniki wskazują, że pomimo tych trudności analiza powiązań może być potężną techniką.
Chociaż nasze wyniki są bardzo przekonujące, byłyby one większe, gdyby można było uzyskać wynik 3 lub więcej razy niezależnie od badania jednej rodziny. Uzyskanie takiego wyniku może być możliwe dzięki zastosowaniu wysoce polimorficznych sond w pobliżu miejsca występowania rodzinnego stwardnienia zanikowego bocznego. Najnowsze badania dotyczące schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej wskazują, że wyniki analizy powiązań złożonych zaburzeń diagnostycznych należy interpretować ostrożnie i że powiązanie należy weryfikować niezależnie od oryginalnych danych. Istnieją dwa powody, dla których te czynniki nie stanowią poważnego problemu w naszym badaniu. Po pierwsze, rozpoznanie stwardnienia zanikowego bocznego jest znacznie bardziej zdecydowane niż w przypadku zaburzeń psychicznych. Po drugie, wyniki naszych badań 23 rodzin opierały się na analizie sprzężeń dwóch podgrup rodzin, w których status członków i diagnoza zostały ustalone niezależnie w oddzielnych ośrodkach.
Zastosowaliśmy analizę sprzężeń w celu ustalenia powiązania genetycznego między genem powodującym rodzinną stwardnienie zanikowe boczne a markerem DNA z chromosomu 21q22.1-22.2.21. To powiązanie w jasny sposób określa genetyczny wkład w to zaburzenie i zapewnia kluczowy krok w kierunku zrozumienia jego patofizjologii. Ponadto dowody na to, że rodzinna stwardnienie zanikowe boczne może być heterogennym zaburzeniem sugerują, że więcej niż jeden mechanizm molekularny może być odpowiedzialny i że jeden lub więcej dodatkowych loci, które go powodują, może znajdować się w innym miejscu w genomie. Teraz powinno być możliwe zastosowanie strategii izolowania odpowiedzialnego genu na podstawie jego lokalizacji na chromosomie 21
[przypisy: elucja, usg nadgarstka, korekcja laserowa wzroku ]