Terapia różnicowania ostrej białaczki promielocytowej za pomocą tretinoiny (kwas all-trans-retinowy) ad 7

Odwrotnie, pojedynczy chory z morfologiczną białaczką M3, u którego leczenie nie powiodło się bez dowodów na dojrzewanie szpikową, miał prawidłowy kariotyp przez konwencjonalną analizę cytogenetyczną, normalny chromosom 17 na hybrydyzacji in situ i normalną ekspresję RAR-. w analizie Northern blot. Dwa dominujące wzorce nieprawidłowej ekspresji mRNA (jeden lub dwa nieprawidłowe prążki) zostały zaobserwowane w analizie Northern blot (ryc. 4A). Ponadto, gdy pacjenci weszli w całkowitą remisję, ekspresja nieprawidłowych postaci RAR-. znacząco zmniejszyła się (jak pokazano na Fig. 4B przez seryjne analizy Northern blot u reprezentatywnego pacjenta) i zanikła u niektórych pacjentów. U kilku pacjentów (w tym u pacjenta, u którego wystąpił nawrót choroby) nieprawidłowy komunikat RAR-. można było wykryć w analizie Northern blot, pomimo osiągnięcia całkowitej remisji określonej przez cechy morfologiczne szpiku, liczbę morfologiczną krwi obwodowej i konwencjonalną analizę cytogenetyczną.
Figura 5. Figura 5. Analiza Southern Blot w celu określenia rearanżacji genomu RAR-. u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową. Ścieżka przedstawia DNA wyekstrahowany z ludzkiego łożyska jako kontrolę, DNA ścieżki 2 z komórek HL-60, DNA ścieżki 3 od pacjenta 7, DNA ścieżki 4 od pacjenta 6 i DNA ścieżki 5 od pacjenta 9. Strzałka na ścieżce 3 wskazuje Przegrupowanie RAR-.. Wartości po prawej stronie to kilobazy. Analiza Southern blot udokumentowała rearanżacje genu RAR-. u kilku pacjentów. Reprezentatywna analiza Southern blot jest pokazana na Figurze 5, z linią 3 ukazującą pojawienie się uporządkowanego pasma genomowego DNA w Pacjentu 7. Każdy z pacjentów z ostrą białaczką promielocytową przedstawiony na Figurze 5 wyrażał nieprawidłowe mRNA genu RAR-a w Northern blot. analiza. Zgodnie z innymi doniesieniami, 5, 8 rearanżacji DNA nie zostało wykrytych w analizie Southern blot w komórkach HL-60 stosowanych jako kontrole, o których wiadomo, że nie mają translokacji (15; 17) (ryc. 5, ścieżka 2).
Dyskusja
To badanie kliniczne potwierdza skuteczność tretinoiny u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową. Na podstawie naszych wyników można przedstawić co najmniej dwa wiarygodne wyjaśnienia dla naszych obserwacji i dla innych. 10,11 Jeśli lek wywiera umiarkowany efekt antyproliferacyjny na klon białaczkowy, efekt ten może sam w sobie być wystarczający do zmniejszenia białaczki aktywność hamująca na normalnych komórkach. Ponowny wzrost normalnej hematopoezy może zatem nastąpić, ostatecznie przezwyciężając (ale nie całkowicie eliminując) populację komórek białaczkowych. Alternatywnie, tretinoina może indukować niedojrzałe komórki białaczkowe w celu replikacji, różnicowania w celu utworzenia komórek niezdolnych do dalszego podziału, poddania starzeniu i ostatecznie śmierci. Te wyjaśnienia nie wykluczają się wzajemnie; kilka linii dowodów z tego badania sugeruje jednak, że głównym efektem tretinoiny jest indukcja różnicowania komórek białaczkowych.
Po pierwsze, nawet w szczytowym stężeniu osoczowym osiągniętym klinicznie (około 10-6 M), 26 żywotność większości komórek białaczkowych została zachowana in vitro, a stężenia te skłoniły większość komórek do poddania się podziałowi i dojrzewaniu morfologicznemu27, 28 (i Jakubowski A : niepublikowane dane)
[przypisy: olx świebodzice, usg nadgarstka, korekcja laserowa wzroku ]