Terapia różnicowania ostrej białaczki promielocytowej za pomocą tretinoiny (kwas all-trans-retinowy) ad 8

Po drugie, uzyskano remisję kliniczną bez hipoplazji szpiku kostnego, ale z wyraźnymi oznakami wzrastającego morfologicznego dojrzewania komórek w szpiku kostnym i krwi obwodowej. W przeciwieństwie do głębokiej redukcji składnika fazy S komórek szpiku kostnego, mierzonego metodą cytometrii przepływowej DNA, u pacjentów przyjmujących leki cytotoksyczne, 29 analiza cyklu komórkowego u pacjentów przyjmujących tretinoinę zwykle wykazała stabilną lub nieco zwiększoną proporcję komórek w surowicy. Faza S podczas indukcji remisji. Po trzecie, leczenie tretinoiną spowodowało przejściowe pojawienie się komórek, które były morfologicznie pośrednie w dojrzewaniu i wyraźnie koekspirowały zarówno pierwotne, jak i dojrzałe antygeny powierzchniowe szpiku. Na koniec okazało się, że okazjonalnie komórki były dojrzałe morfologicznie, ale zawierały pręty Auer, jak również charakterystyczną translokację (15; 17) (ryc. 3). Jednakże, stosując opisane techniki, nie znaleźliśmy dowodów na to, że te klonalnie nieprawidłowe komórki utrzymywały się przez dłuższy czas po tym, jak pacjenci weszli w całkowitą remisję. Różnicowanie w tej chorobie nie jest niespójne z poprzednimi obserwacjami. Przy standardowej chemioterapii niektórzy pacjenci z ostrą białaczką promielocytową weszli w remisję bez ciężkiej hipoplazji szpiku kostnego, 30 z nieoczekiwanym utrzymywaniem się nieprawidłowych promielocytów podczas indukcji lub z opóźnioną przemianą nieprawidłowego kariotypu.31, 32 Stosując zaawansowane techniki cytogenetyczne, niektórzy badacze sugerują, że każdy pacjent z ostrą białaczką promielocytową ma translokację (15; 17). W tym badaniu znaleźliśmy jednego pacjenta z prawidłowym kariotypem, który wyraził nieprawidłowy komunikat dla RAR-., a także jako kilku pacjentów, u których stwierdzono ekspresję nieprawidłowej wiadomości po kariotypowej normalizacji w remisji. Pacjenci, którzy nie mają typowej (9; 22) translokacji przewlekłej białaczki szpikowej, ale którzy wyrażają wynikowy produkt fuzyjny bcr-abl są teraz dobrze opisani. Wydaje się zatem prawdopodobne, że obecność nieprawidłowego komunikatu RAR-. w ostrej białaczce promielocytowej może służą również jako nowy molekularny marker diagnostyczny, który jest zarówno bardziej czuły, jak i bardziej specyficzny niż mikroskopia świetlna lub konwencjonalna analiza cytogenetyczna.
Nasze badanie sugeruje również, że obecność nieprawidłowego receptora RAR-. i uderzające reakcje kliniczne obserwowane po podaniu farmakologicznym jednego z jego ligandów mogą być związane. W tym badaniu tretynoina była wyjątkowo skuteczna, gdy nienormalny transkrypt był wyrażany, a lek był nieskuteczny u pojedynczego pacjenta, który nie wykazywał tej nieprawidłowości molekularnej. Ponadto zaobserwowano minimalną aktywność różnicowania cytodajnego w płynnych hodowlach świeżych komórek szpikowych białaczkowych innych niż M3 in vitro [27] i żadnej aktywności nie opisano we wstępnych badaniach klinicznych innych białaczek mieloblastycznych bez translokacji (15; 17) 10, 11 Dla tego linku można podać kilka mechanistycznych wyjaśnień. Po pierwsze, nienormalny receptor RAR-. może być częściowo funkcjonalny, ale może mniej wiążąco wiązać ligand. Dostarczanie farmakologiczne ligandu w nadmiarze może przezwyciężyć zmniejszone powinowactwo wiązania i może wtedy aktywować receptor. Alternatywnie, zdarzenia transkrypcyjne z udziałem retinoidów mogą wynikać z rekrutacji innej ścieżki receptora retinoidowego indukowanej przez wysokie stężenia tretinoiny.
[podobne: biszkopt z owocami przepis, usg nadgarstka, internista czym sie zajmuje ]