Terapia różnicowania ostrej białaczki promielocytowej za pomocą tretinoiny (kwas all-trans-retinowy) ad 9

Obserwowaliśmy ekspresję mRNA nowo opisanego receptora RXR-.34 u kilku pacjentów z ostrą białaczką promielocytową.35 Wreszcie zmieniony receptor może funkcjonować jako tak zwana dominująca mutacja negatywna36 – tj. Taka, która tłumi funkcję koeksponowanego prawidłowego RAR -a allel – podobny do mutacji receptora retinoidowego opisanej ostatnio w komórkach zarodkowych.37 Gdy chimeryczne białko receptorowe w tej chorobie zostało w pełni scharakteryzowane, badania wiązania DNA i ligandu powinny wyjaśnić jego status funkcjonalny, a także możliwą strukturę relacje aktywności z innymi retinoidami. Na przykład, sporadycznie zgłaszano, że izotretynoina wywołuje całkowitą remisję w ostrej białaczce promielocytowej, ale efekt był niespójny. Chomienne i wsp.27, 28 zauważyli, że tretynoina indukowała cytodróżnicowanie w świeżych komórkach białaczkowych M3 w stężeniach do 10 razy niższych niż w izotretynoinie. Na podstawie wcześniejszych doniesień sugerujących, że rozwój leukocytozy zapowiadał zły wynik, 11 wycofaliśmy dwóch naszych pacjentów z leczenia po tym, jak ich liczba obwodowo-leukocytowa wzrosła do ponad 35 × 109 na litr. U co najmniej jednego pacjenta decyzja ta mogła być błędna. Dwóch kolejnych pacjentów, z których oboje mieli morfologiczne dowody dojrzewania w szpiku kostnym i krwi obwodowej, nadal przyjmowało lek pomimo dużego wzrostu liczby leukocytów. Jeden z nich był leczony leukaferezą, aby usunąć nadmiar komórek białaczkowych i zminimalizować potencjalne zachorowalność. 43 Obydwaj następnie weszli w całkowitą remisję z ciągłym leczeniem retinoidami. Co więcej, znaczny wzrost składnika fazy S, który obserwowaliśmy w komórkach szpiku kostnego od jednego z tych pacjentów, wskazywał, że efekt ten wynikał z podziału komórki, a nie z demargacji. Rozwój skrajnej leukocytozy może zatem wskazywać na proliferację komórek i różnicowanie początkowo dużego obciążenia komórek białaczkowych. Prawidłowa rola leukaferezy lub terapii cytotoksycznej w leczeniu tego powikłania wymaga dalszych badań.
Chociaż nie było to wcześniej zgłaszane, stwierdziliśmy, że ból głowy, związany w dwóch przypadkach z nadciśnieniem śródczaszkowym, był głównym niekorzystnym efektem tej dawki tretinoiny. Inne reakcje toksyczne były wyjątkowo łagodne, składające się z spierzchniętych warg, zatkanego nosa i hipertriglicerydemii. Chociaż nie uzyskano jeszcze korelacji dawka-reakcja, całkowite remisje są wyraźnie osiągane przy dawkach, które są znacznie niższe niż maksymalna tolerowana dawka. Z powodu stosunkowo krótkiego doświadczenia klinicznego nie można wiarygodnie ocenić trwałości całkowitej remisji, ani nie wyjaśniono optymalnej roli tretinoiny (tj. Jej zastosowania w indukcji remisji w porównaniu z długotrwałym utrzymaniem). Niemniej jednak, biorąc pod uwagę wyjątkowo niską chorobowość, czynnik ten należy rozważyć u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie konwencjonalne.
Na koniec zauważamy oczywisty paradoks: specyficzna molekularna nieprawidłowość genetyczna doprowadziła do ekspresji zmienionego receptora, jednak wydaje się, że obecność tego nieprawidłowego receptora nadaje wyjątkową wrażliwość terapeutyczną na jeden z jego ligandów, powodując różnicowanie komórek i pełną remisję kliniczną białaczka
[hasła pokrewne: internista prywatnie wrocław, przychodnia chełm rejestracja, odbudowa zeba cena ]